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2016 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗(指南)
时间:2018.07.25
最近 2016 版 WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类发表,对于 ALL 的分类有一些更新,提出了一些新概念;NCCN 对于成人 ALL 的临床指南也先后几次修改。基于此,对我国成人 ALL 诊断与治疗的专家共识进行了更新。


诊断分型 


1. 概述 


ALL 诊断应采用 MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式,诊断分型采用 WHO 2016 标准。 


最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查,以保证诊断的可靠性;骨髓中原始 / 幼稚淋巴细胞比例 ≥ 20% 才可以诊断 ALL;免疫分型应采用多参数流式细胞术,最低诊断分型可以参考 1995 年欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准(表 1),疾病分型参照 WHO 2016 版分类标准。 


同时应除外混合表型急性白血病,混合表型急性白血病的系列确定建议参照 WHO 2008 造血及淋巴组织肿瘤分类的标准(表 2),可以同时参考 1998 EGIL 标准(表 3)。




预后分组参考 Gökbuget 等发表的危险度分组标准(表 4)。细胞遗传学分组参考 NCCN 2016 建议:预后良好遗传学异常包括超二倍体(51~65 条染色体)、t(12;21)(p13;q22)和(或)ETV6-RUNX1;预后不良遗传学异常包括亚二倍体(<44 条染色体)、t(v;11q23)[t(4;11)和其他 MLL 重排]、t(9;22)(q34; q11.2)、复杂染色体异常。



建议开展相关的遗传学检查,提供诊断分型、预后判断所需的标志,如:IKZF1 缺失、CDKN2A/B 缺失、CRLF2 重排、JAK2 重排、NOTCH1 突变等(有条件者可以行 ABL1、ABL2 基因分离探针的分析)。


 2. WHO 2016 版前体淋巴细胞肿瘤分类 


(1)原始 B 淋巴细胞白血病 / 淋巴瘤



(2)原始 T 淋巴细胞白血病 / 淋巴瘤 


根据抗原表达可以划分为不同的阶段:早期前 T、前 T、皮质 T、髓质 T。建议分类:早期前体 T 淋巴细胞白血病(ETP)。 


3. 几种特殊类型 ALL 的特点 


(1)BCR-ABL1 样 ALL 


①和 BCR-ABL1 阳性 ALL 患者具有相似的基因表达谱。 


②共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2 易位。还包括 EPO 受体(EPOR)截短重排、激活等少见情况。CRLF2 易位患者常与 JAK 基因突变有关。 


③涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及 ABL1(伙伴基因并非 BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2 等,形成 30 余种伴侣基因。 


④IKZF1 和 CDKN2A/B 缺失发生率较高。 


(2)伴 21 号染色体内部扩增的 B-ALL(iAMP21) 


①第 21 号染色体部分扩增(采用 RUNX1 探针,FISH 方法可发现 5 个或 5 个以上的基因拷贝,或中期分裂细胞的一条染色体上有 ≥ 3 拷贝)。 


②占儿童 ALL 的 2%,成人少见。 


③低白细胞计数。 ④预后差,建议强化疗。 


(3)ETP-ALL 


①CD7 阳性,CD1a 和 CD8 阴性。CD2、胞质 CD3 阳性,CD4 可以阳性。 


②CD5 一般阴性,或阳性率 <75%。


③髓系 / 干细胞抗原 CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b 或 CD65 一个或多个阳性。 


④常伴有髓系相关基因突变:FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1 和 IDH2 等。 


⑤T-ALL 常见的突变,如 NOTCH1、CDKN1/2 不常见。 


4. Burkitt 淋巴瘤 / 白血病(BL)的诊断 尽管 WHO 造血及淋巴组织肿瘤分类将 BL 归入成熟 B 细胞肿瘤,但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓受累起病、治疗较为特殊的特点,仍然将该疾病纳入本指南讨论。 


(1)细胞形态学 ①典型 BL;②变异型——浆细胞样 BL 和不典型 Burkitt/Burkitt 样。 


(2)免疫表型 细胞表达轻链限制性膜 IgM 和 B 细胞相关抗原 CD19、CD20、CD22 及 CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT 阴性,Bcl-2 阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白,几乎 100% 的细胞 Ki-67 阳性。 


(3)遗传学 肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排,所有患者均有 t(8;14)(q24; q32)/MYC-IgH 改变或较少见的 t(2;8)(p12;q24)/Igκ-MYC 或 t(8;22)(q24;q11)/MYC-Igλ。 根据 WHO 2016 淋巴肿瘤分类建议,怀疑 BL 者注意查 TCF3 和 ID3 突变(发生率可达 70%)。注意与「伴 11q 异常的 Burkitt 样淋巴瘤」鉴别(一种新的建议分类,形态学类似 BL,但无 MYC 基因重排;伴有 11q 改变。和 BL 比较更易出现复杂染色体异常、MYC 低表达、细胞形态多形性,偶尔可类似滤泡类型,常常呈结节改变)。 BL 的预后不良因素包括:年龄偏大、疾病晚期(Ⅲ期以上)、体能状况差、骨髓受累(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统(CNS)受累、LDH 增高等。 


治疗 


以下患者予以预治疗,以防止肿瘤溶解综合征的发生:确诊 BL 的患者;ALL(Ph 阴性或 Ph 阳性)患者,若 WBC ≥ 50×109/L,或者肝、脾、淋巴结肿大明显,或有发生肿瘤溶解特征。 预治疗方案:糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉给药,连续 3~5 d。可以和环磷酰胺(CTX)联合应用(200 mg/m2/d,静脉滴注,连续 3~5 d)。 


1. BL 的治疗 


(1)由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快,治疗方案建议优先采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程一般不少于 6 个,如 MDACC 的 Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)+大剂量阿糖胞苷(HDAra-C)方案;GMALL 方案(A、B 方案)。鉴于抗 CD20 的单克隆抗体(利妥昔单抗)可以明显改善此类患者的预后,有条件的患者可联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗。 


(2)治疗中应注意早期开始、充分的中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗,包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。 


(3)考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植:有合适供者的患者可以行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),无供者的患者可以考虑自体造血干细胞移植(AHSCT)。 推荐方案 (1)GMALL B-NHL86(A、B 方案)方案(Hoffmann C. Leuk & Lymphoma, 2006, 47: 1872-1880. Oriol A. Cancer, 2008, 113:117-125)±利妥昔单抗。 (2)Hyper-CVAD±利妥昔单抗(Thomas DA. J Clin Oncol, 2010, 28: 3880-3889)。 (3)CODOX-M/IVAC(Magrath I. J Clin Oncol, 1996, 14: 925-934)。 


2. Ph--ALL 的治疗 


(1)诱导治疗 


①治疗原则 年龄 <40 岁的患者:临床试验或多药联合化疗(优先选择儿童特点方案)。 年龄 ≥ 40 岁的患者: <60 岁者,可以入组临床试验,或采用多药联合化疗; ≥ 60 岁者,可以入组临床试验,或采用多药化疗(不强调门冬酰胺酶的应用),或糖皮质激素诱导治疗。 临床试验:如常规的、前瞻性系统治疗方案;CD20 阳性的 ALL 患者可以采用化疗联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗方案。


②具体治疗方案组合 一般以 4 周方案为基础。至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环 / 蒽醌类药物 [如柔红霉素(DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。推荐采用 VDP 方案联合 CTX 和左旋门冬酰胺酶(L-Asp)或培门冬酶组成的 VDCLP 方案,鼓励开展临床研究。也可以采用 Hyper-CVAD 方案。 


③诱导治疗中注意事项 蒽环 / 蒽醌类药物:可以连续应用(连续 2~3 d,第 1、3 周,或仅第 1 周用药);也可以每周用药 1 次。用药参考剂量:DNR 30~45 mg/m2/d×2~3 d,IDA 6~10 mg/m2/d×2~3 d,米托蒽醌 6~10 mg/m2/d×2~3 d(如果为 2 mg/ 支,剂量调整为 6~8 mg/m2/d)。 单次应用 CTX 剂量较大时(超过 1 g)可予以美司钠解救。 诱导治疗第 14 天复查骨髓,根据骨髓情况调整第 3 周的治疗。诱导治疗第 28(±7)天判断疗效,未能达 CR 的患者进入挽救治疗。 尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射,预防 CNSL(可选择在血细胞计数达安全水平时进行)。 


(2)CR 后的治疗 


为减少复发、提高生存率,诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗(诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期)。应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行 allo-HSCT,需行 allo-HSCT 者积极寻找供者。 


①治疗原则 年龄 <40 岁的患者: 继续多药联合化疗(尤其是 MRD 阴性者); allo-HSCT(尤其是 MRD 阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL,T-ALL 患者)。 年龄 ≥ 40 岁的患者: <60 岁者,继续多药联合化疗(尤其是 MRD 阴性者);或考虑 allo-HSCT(尤其是 MRD 阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL, T-ALL 患者); ≥ 60 岁或不适合强烈治疗者(高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等)可考虑继续化疗。


②具体注意事项 缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效,但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗,药物组合包括诱导治疗使用的药物(如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等)、HD-MTX、Ara-C、6- 巯嘌呤(6-MP)、门冬酰胺酶等。 因此,缓解后治疗可以有 1~2 个疗程再诱导方案,2~4 个疗程 HD-MTX、Ara-C、L-Asp 的方案。 在整个治疗过程中应强调参考儿童 ALL 方案的设计,强调非骨髓抑制性药物(包括糖皮质激素、长春碱类、L-Asp)的应用。 一般应含有 HD-MTX 方案。MTX 1~3 g/m2(T-ALL 可以用到 5 g/m2)。应用 HD-MTX 时应争取进行血清 MTX 浓度监测,注意甲酰四氢叶酸钙的解救,至血清 MTX 浓度 <0.1 µmol/L(或低于 0.25 µmol/L)时结合临床情况可停止解救。 应含有 Ara-C 为基础的方案。Ara-C 可以为标准剂量、分段应用(如 CTX、Ara-C、6-MP 为基础的方案),或中大剂量 Ara-C 为基础的方案。 可以继续应用含 L-Asp 的方案(大肠杆菌或欧文氏菌来源,或培门冬酶)。 缓解后 6 个月左右参考诱导治疗方案给予再诱导强化 1 次。 干细胞移植的问题:考虑 allo-HSCT 的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。无合适供者的高危组患者(尤其是 MRD 持续阴性者)、标危组患者(MRD 阴性者)可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行 AHSCT。AHSCT 后的患者应继续给予一定的维持治疗。 无移植条件的患者、持续属于低危组的患者按计划巩固强化治疗。


(3)维持治疗 


ALL 患者强调维持治疗,维持治疗的基本方案:6-MP 60~75 mg/m2 每日 1 次,MTX 15~ 20 mg/m2 每周 1 次。 注意:①6-MP 晚上用药效果较好。可以用硫鸟嘌呤(6-TG)替代 6-MP。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能,调整用药剂量。②ALL 的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续进行,也可与强化巩固方案交替序贯进行。③自获得 CR 后总的治疗周期至少 2 年。 维持治疗期间应尽量保证每 3~6 个月复查 1 次。 


推荐方案 (1)中国成人急性淋巴细胞白血病协作组(CALLG)——CALLG-2008 治疗方案。 (2)CALGB8811 方案(Larson RA. Blood, 1995, 85: 2025-2037)。 (3)BFM 强化方案(Stock W. Blood, 2008, 112:1646-1654)。 (4)Hyper-CVAD 方案(MDACC)(Kantarjian H. Cancer, 2004, 101: 2788-801)。 (5)MRC UKALLXII/ECOG E2993(Rowe JM. Blood, 2005, 106: 3760-3767)。 (6)DFCI Pediatric ALL Consortium regimen(DeAngelo DJ. Leukemia, 2015, 29: 526-534)。 (7)ALL IC-BFM 2002(Star J. J Clin Oncol, 2013, 32:174-184)。


 3. Ph+-ALL 的治疗 


(1)非老年(<60 岁)Ph+-ALL 的治疗


①诱导缓解治疗 临床试验; 多药化疗 + 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。 诱导治疗和一般 Ph--ALL 一样,建议给予 VCR 或长春地辛、蒽环 / 蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗;鼓励进行临床研究。 一旦融合基因(PCR 方法)或染色体核型 /FISH 证实为 Ph/BCR-ABL 阳性 ALL 则进入 Ph+-ALL 治疗序列,可以不再应用 L-Asp。 自确诊之日起即可以加用(或酌情于第 8 或 15 天开始)TKI,推荐用药剂量:伊马替尼 400~600 mg/d、达沙替尼 100~140 mg/d;优先推荐 TKI 持续应用。若粒细胞缺乏 [ 尤其是中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.2×109/L] 持续时间较长(超过 1 周)、出现感染发热等并发症时,可以临时停用 TKI,以减少患者的风险。 诱导治疗第 14 天复查骨髓,根据骨髓情况调整第 3 周的治疗。诱导治疗第 28(±7)天判断疗效,同时复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCRABL 融合基因,判断疗效。有 allo-HSCT 条件者,行 HLA 配型,寻找供者。 尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射,预防 CNSL(可选择在血细胞计数达安全水平时进行)。


②CR 后的治疗 Ph+-ALL 的缓解后治疗原则上参考 Ph--ALL,但可以不再使用 L-Asp。TKI 优先推荐持续应用,至维持治疗结束(无条件应用 TKI 的患者按一般 ALL 的治疗方案进行)。 有合适供者的患者可以选择 allo-HSCT,移植后可以用 TKI 维持。 无合适供者的患者,按计划继续多药化疗联合 TKI。 无合适供者、BCR-ABL 融合基因转阴性者(尤其是 3~6 个月内转阴性者),可以考虑 AHSCT,移植后予 TKI 维持。 应定期监测 BCR-ABL 融合基因水平,CNSL 的预防治疗参考一般 ALL 患者。 


③维持治疗 可以应用 TKI 治疗者,用 TKI 为基础的维持治疗(可以联合 VCR、糖皮质激素或 6-MP、MTX;或联合干扰素),至 CR 后至少 2 年。 不能坚持 TKI 治疗者,采用干扰素维持治疗,300 万 U/ 次,隔日 1 次 [可以联合 VCR、糖皮质激素,和(或)6-MP、MTX],缓解后至少治疗 2 年。或参考 Ph--ALL 进行维持治疗。 维持治疗期间应尽量保证每 3~6 个月复查 1 次骨髓象、融合基因(BCR-ABL)定量和(或)流式细胞术 MRD。 


(2)老年 Ph+-ALL(≥ 60 岁)的治疗 


老年 Ph+-ALL 的治疗原则上参考老年 Ph--ALL,同时联合 TKI。TKI 优先推荐持续应用,至维持治疗结束。 


①诱导缓解治疗: 临床试验; TKI+糖皮质激素; TKI+ 多药化疗。 


②CR 后的治疗:继续 TKI+糖皮质激素,或 TKI+化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。 推荐方案 (1)GMALL 06//99 和 07/03 方案(Wassmann B. Blood, 2006, 108:1469-1477)。 


2)Hyper-CVAD 方案联合伊马替尼或达沙替尼(Thomas DA. Blood, 2004,103: 4396-4407; Ravandi F. Blood, 2010, 116:2070-2077)(MDACC)。 


(3)Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00(Bassan R. J Clin Oncol,2010,28 :3644-3652)。 


(4)JALSG ALL202(Yanada M. Br J Haematol, 2008,143: 503-510)。 


(5)GIMEMA LAL0201-B(Vignetti M. Blood, 2007, 109:367)。


 3. MRD 的监测 


(1)MRD 监测的时机 ALL 整个治疗期间应强调规范的 MRD 监测,并根据 MRD 监测结果进行危险度和治疗调整。

 

①早期监测:诱导治疗期间(第 14 天)和(或)结束时(第 28 天左右)。 


②缓解后定期监测:应保证治疗第 16、22 周左右的 MRD 监测。 早期的 MRD 检测主要用于预后的判断。缓解后 MRD 水平高的患者具有较高的复发危险,应进行较强的缓解后治疗,以改善长期疗效。 


(2)MRD 的监测方法 


①经典的 MRD 检测技术: IG-TCR 的定量 PCR 检测(DNA 水平); 4~6 色的流式细胞术 MRD 检测; 融合基因转录本的实时定量 PCR(如 BCRABL)。 


②新的高通量 MRD 检测技术: 基于 EuroFlow 的 ≥ 8 色的二代流式细胞术 MRD 检测; IG-TCR 的高通量测序。 


(3)Ph+-ALL 疾病反复时应注意进行 ABL 激酶突变的分析。 


4. CNSL 的诊断、预防和治疗 CNSL 是急性白血病(尤其是 ALL)复发的主要根源之一,严重影响白血病的疗效。诊断时有 CNS 症状者应先进行 CT 或 MRI,排除出血或占位病变后再考虑腰椎穿刺,无 CNS 症状者按计划进行 CNSL 的预防。


 (1)CNS 状态分类 CNS-1:白细胞分类无原始淋巴细胞(不考虑脑脊液白细胞计数)。 CNS-2:脑脊液白细胞计数 <5 个 /μL,可见原始淋巴细胞。 CNS-3:脑脊液白细胞计数 ≥ 5 个 /μL,可见原始淋巴细胞。


(2)CNSL 诊断标准 目前 CNSL 尚无统一诊断标准。1985 年在罗马讨论关于 ALL 预后差的危险因素时提出下列 CNSL 诊断标准:脑脊液白细胞计数 ≥ 0.005×109/L(5 个 /μL),离心标本证明细胞为原始细胞者,即可诊断 CNSL。 流式细胞术检测脑脊液在 CNSL 中的诊断意义尚无一致意见,但出现阳性应按 CNSL 对待。 


(3)CNSL 的预防 任何类型的成人 ALL 均应强调 CNSL 的早期预防。预防措施可以包括:①鞘内化疗;②放疗;③大剂量全身化疗;④多种措施联合。


 ①鞘内化疗:诱导治疗过程中没有 CNS 症状者可以在血细胞计数达安全水平(PLT ≥ 50×109/L)后行腰椎穿刺、鞘内注射。鞘内注射主要用药包括地塞米松、MTX、Ara-C。常用剂量为 MTX 10~15 mg/ 次或 MTX+Ara-C(30~50 mg/ 次)+地塞米松三联(或两联)用药。 巩固强化治疗中也应进行积极的 CNSL 预防,主要是腰椎穿刺、鞘内注射(一般应 6 次以上,高危组患者可 12 次以上),鞘内注射频率一般每周不超过 2 次。 


②预防性头颅放疗:18 岁以上的高危组患者或 35 岁以上的患者可进行预防性头颅放疗,放疗一般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行。预防性照射部位为单纯头颅,总剂量 1800~2000 cGy,分次完成。 


(4)CNSL 的治疗 


确诊 CNSL 的患者,尤其是症状和体征较明显者,建议先行腰椎穿刺、鞘内注射:MTX(10~15 mg/ 次)+Ara-C(30~50 mg/ 次)+地塞米松三联(或两联),每周 2 次,直至脑脊液正常;以后每周 1 次,共 4~6 周。 也可以在鞘内注射化疗药物至脑脊液白细胞计数正常、症状体征好转后再行放疗(头颅+脊髓)。建议头颅放疗剂量 2000~2400 cGy、脊髓放疗剂量 1800~2000 cGy,分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。 


5. 难治复发 ALL 的治疗 


(1)Ph--ALL 难治复发 Ph--ALL 的治疗目前无统一意见,可以选择的方案如下: ①临床试验。 ②强化的 Hyper-CVAD 方案。 ③含 Ara-C 的方案。 ④CD20 阳性患者可以联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗。 ⑤烷化剂联合方案。 ⑥T-ALL 可以采用奈拉宾(Nelarabine)治疗。 


(2)Ph+-ALL ①临床试验。 ②规律应用 TKI 为基础的治疗复发或不缓解的患者,以 ABL 激酶突变结果、前期用药为依据更换 TKI(如达沙替尼、尼洛替尼等)。 ③TKI 联合的化疗方案调整(选择以前未应用的化疗方案)。 ④TKI 耐药的患者可以采用治疗复发难治 Ph--ALL 的方案。 


无论是 Ph--ALL,还是 Ph+-ALL,在挽救治疗的同时即应考虑 allo-HSCT 的问题并开始寻找供者,取得 CR 后尽快行 allo-HSCT。 


6. ALL 治疗反应的定义 


(1)骨髓和外周血疗效标准 


①CR: 外周血无原始细胞,无髓外白血病; 骨髓三系造血恢复,原始细胞 <5%; 外周血 ANC>1.0×109/L; 外周血 PLT>100×109/L; 4 周内无复发。 


②CR 伴血细胞不完全恢复(CRi):PLT<100× 109/L 和(或)ANC<1.0×109/L。其他应满足 CR 的标准。总反应率(ORR)= CR+CRi。


 ③难治性疾病:诱导治疗结束未能取得 CR。 


④疾病进展(PD):外周血或骨髓原始细胞绝对数增加 25%,或出现髓外疾病。 ⑤疾病复发:已取得 CR 的患者外周血或骨髓又出现原始细胞(比例 >5%),或出现髓外疾病。 


(2)CNS 疾病的治疗反应


 ①CNS 缓解:CNS-2 或 CNS-3 患者取得 CNS-1 状态。


 ②CNS 复发:出现 CNS-3 状态或 CNSL 的临床症状(如面神经麻痹、脑 / 眼受累,或下丘脑综合征表现)。 


(3)纵隔疾病的治疗反应 纵隔疾病的疗效判断依赖胸部 CT 和 PETCT。CR: CT 检查纵隔肿大完全消失或 PET 阴性。部分缓解:肿大的纵隔最大垂直直径的乘积(SPD)缩小 50% 以上。PD:SPD 增加 25% 以上。未缓解:不满足部分缓解或 PD。复发:取得 CR 的患者又出现纵隔肿大。 


中华血液学杂志, 2016,37(10): 837-845。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组